撰文

王蕾

肝脏是人体重要的代谢器官，肝癌的发生发展极大的危害着人类的健康。癌症恶病质综合征(CACS)是一种多因素、多器官的恶性肿瘤伴发的代谢性疾病，表现为体重减轻、食欲下降、肌肉和/或脂肪组织的降解和萎缩，降低药物治疗效果和生活质量的同时使患者无法承受更为积极的干预方案。肝细胞癌(HCC)的发展通常会迅速诱导恶病质表型的发生，但其代谢调控机制错综复杂，目前没有特别有效的治疗手段。

近日，复旦大学王旭课题组在CancerResearch发表了题为“Combinatorialnormalizationofliver-derivedcytokinepathwaysalleviateshepatictumor-associatedcachexiainzebrafish”的研究论文，利用斑马鱼个体小而透明，适合开展整体动物水平研究的优势，对斑马鱼肝癌模型的肝脏、下丘脑、肌肉及脂肪的组织形态、分子病理和代谢状况进行多器官分析，揭示了肝源瘦素（Leptin）和Lgf1的表达异常在肿瘤恶病质表型中的复合调控机制。

作者首先构建了携带局灶性病变的转基因斑马鱼肝癌模型，其表现出厌食和正常组织消耗的表型。进而，对各器官进行转录组分析发现，多种肝源性细胞因子的表达发生了显著的变化。其中，脂肪细胞因子瘦素(lepa和lepb)的表达在癌变的肝脏组织中升高了上百倍，而肝源Igf1的表达和分泌则显著降低。为了研究瘦素在恶病质中的作用，作者向模型中引入瘦素受体lepr或mc4r突变背景，发现其可以部分恢复斑马鱼的食欲，但是却无法显著干预肌肉和脂肪组织的降解和萎缩。作者猜测瘦素的表达异常只是导致机体非肿瘤组织发生胰岛素抵抗和葡萄糖摄取不足的环节之一。因此，作者通过尝试对leptin和Igf1两种异常表达的肝源性细胞因子进行遗传或药物方式的联合干预，发现在抑制Leptin/Stat3/Socs3轴的同时对机体回补正常水平的Igf1可以有效缓解恶病质样表型，而不刺激肿瘤的进一步生长。该工作表明，通过对不同的肝源细胞因子进行联合正常化(normalization)的干预,可以显著抑制机体正常组织的恶病质表型及能量代谢重塑。该工作以斑马鱼为研究工具，构建了一种稳定且高度可视化的实体瘤恶病质模型，为探索复杂多器官综合性疾病提供了新的技术途径，也展现了微小模式动物在肿瘤研究中的特色和应用价值。

图1.转基因斑马鱼肝癌-恶病质模型（HCC-CACS）的整体能量代谢受到异常肝源性细胞因子的调控。A）转基因斑马鱼肝癌模型在肿瘤增生的同时逐渐呈现显著的肌肉和脂肪组织流失，绿色为转基因标记的正常和癌变肝脏，红色为Nilered标记的腹部脂肪组织；B）取肝癌恶病质模型和正常组织对肝脏、肌肉和脂肪组织进行切片，显示肝脏异常增生，核质比变大，肌肉纤维变细，脂肪组织细胞变小；C）两种细胞因子通路的正常化干预可以显著恢复胰岛素敏感性，显著挽救斑马鱼HCC-CACS模型中的厌食及骨骼肌和脂肪组织的消耗。

复旦大学肿瘤研究所王旭为该论文的通讯作者，王旭团队长期围绕斑马鱼实体瘤模型的构建、优化与应用开展研究，复旦大学博士生费飞为该论文的第一作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金和上海市科委科技创新行动计划等经费资助。据悉，该研究涉及的部分斑马鱼品系将保藏至国家水生生物物种资源库国家斑马鱼资源中心。

制版人：谢训卫点击“阅读原文”，查看全文预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇



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